Gantz erzählt die Geschichte des Jugendlichen Kei Kurono, der zusammen mit Masaru Kato bei dem Versuch, einem Obdachlosen das Leben zu retten, von einem U-Bahnzug überfahren wird. Doch statt zu sterben, finden sich die beiden in einer kleinen Tokioter Appartementwohnung wieder, in der sie auf eine Reihe weiterer Personen treffen, die ebenfalls gestorben sind. In der Mitte des Raumes befindet sich eine schwarze Kugel, die Gantz genannt wird. Diese Kugel gibt den „Wiederbelebten“ Anweisungen, innerhalb eines vorgegebenen Zeitraums (60 bis 90 Minuten), innerhalb eines bestimmten Gebiets mit der ungefähren Größe von einem Quadratkilometer, Außerirdische zu töten. Sollte jedoch jemand versuchen das Gebiet zu verlassen, wird automatisch eine Bombe in dessen Gehirn gezündet, die den Kopf des Flüchtlings explodieren lässt. Die Aliens kommen jedes mal von einem anderem Planeten und weisen immer bestimmte Merkmale auf, z. B. Vorlieben für Vögel oder Lauch.

Gantz stellt dabei ein Arsenal von Waffen und einen speziellen Kampfanzug zur Verfügung, der dem Träger übermenschliche Kraft verleiht und vor physischen Einwirkungen schützt. Die Kraftverstärkung der Anzüge wird durch starke Gefühle und Emotionen ausgelöst, hält aber nur eine gewisse Zeit an. Zudem bekommen die Teilnehmer ein Gerät, mit dem sie in der Lage sind, die Aliens aufzuspüren und auf verschiedene Funktionen der Kampfanzüge zuzugreifen, z. B. Tarnfelder. Wenn alle Aliens vernichtet worden sind, werden die Kontrahenten zurück in das Zimmer "transferiert" und sind dann vollkommen unversehrt, es sei denn, sie sind während des Kampfes mit den Aliens gestorben. Wer im Laufe der einzelnen Runden 100 Punkte gesammelt hat ohne zu sterben, hat eine von drei Möglichkeiten zur Auswahl:

Der Spieler/ die Spielerin verlässt das Spiel und ist wieder lebendig, jedoch wird jede Erinnerung an die Ereignisse seit Eintritt seines/ ihres Todes aus seinem/ ihrem Gedächtnis gelöscht.
Der Spieler/ die Spielerin erhält eine besonders durchschlagkräftige Waffe und sammelt weiter Punkte, um ein weiteres Mal eine der drei Möglichkeiten auswählen zu können.
Der Spieler/ die Spielerin belebt einen Spieler von Gantz' Speicher wieder, der in einem vorherigen Spiel getötet wurde und sammelt weiter Punkte, um ein weiteres Mal eine der drei Möglichkeiten auswählen zu können.
Im Anime erhält keiner der Charaktere 100 Punkte, weswegen keiner der 3 Fälle eintritt. Im Manga passiert dies jedoch mehrmals. Nach jedem Kampf und der dazugehörigen Punktevergabe dürfen die Teilnehmer das Appartement verlassen und ihrem normalen Leben nachgehen. Jedoch werden sie, solange sie nicht ein weiteres Mal dahinscheiden, zu einem unbestimmten Zeitpunkt von Gantz gerufen um eine weitere Runde in dessen Spiel anzutreten. Davon abhängig, wieviele Kontrahenten in der vorherigen Runde gestorben sind, schließen sich immer mehr Personen dem Spiel an.